口腔がんに対する新規分子標的薬を開発

東北大学未来科学技術共同研究センター/東北大学大学院医学系研究科抗体創薬研究分野の加藤 幸成教授、東北大学大学院医学系研究科抗体創薬共同研究講座の金子 美華准教授、山田 慎二助教の研究グループが成功。微生物化学研究会、徳島大学大学院医歯薬学研究部、東京医科歯科大学顎口腔外科学研究グループとの共同研究。研究成果は、米国科学誌『Oncotarget』に掲載された。

近年、疾患の原因や性質が個々で異なる患者に、最も適切な治療法を選択し、より高い効果の治療を実施できるようになっている。疾患の原因となる分子のみに作用する薬は「分子標的薬」と呼ばれ、近年の医薬品開発においては、抗体医薬をはじめとする分子標的薬の開発が活発に進められている。大学や製薬会社においては、分子標的薬としてのモノクローナル抗体の開発が活発に行われており、産学連携の動きも進んでいる。

抗体医薬の開発においては、創薬の標的となる分子を同定することが極めて重要となるが、新規の標的分子の発見および解析は、いまだ非常に困難であることが現状。

これまでの標的分子の探索では、生体の膜タンパク質の本体（アミノ酸配列）に焦点が当てられてきた。一方、膜タンパク質のほとんどは多様な糖鎖によって修飾された糖タンパク質であり、糖タンパク質に対する分子標的薬の開発が望まれている。

これまでに、東北大学大学院医学系研究科の加藤幸成教授の研究グループでは、がん細胞のみに反応し、副作用を限りなく低減させた抗体医薬（CasMab：キャスマブ）の開発に複数成功してきた。CasMabは、標的タンパク質の糖鎖とアミノ酸配列の両方を認識することが多く、新しい概念のモノクローナル抗体として開発が進行中だ。

研究グループは、糖タンパク質である「ポドカリキシン」に注目。ポドカリキシンは細胞の外に大きな領域を持つ膜タンパク質であり、細胞外領域には糖鎖が多く付加されている。ポドカリキシンは、脳腫瘍や大腸がん、乳がん等のがん組織において高い発現が見られ、ポドカリキシンの過剰発現は、患者の病状の進行やがんの転移とも関係があることが報告されていました。口腔がんでは、ポドカリキシンに関する報告がなかった。

今回、東北大学が作成したポドカリキシンに対するモノクローナル抗体を改変し、がん細胞で発現しているポドカリキシンに対して反応性を高めた抗体を開発した。一般に、抗体はＹの字型をしており、分子を特異的に認識する2つの腕の部分と一つの胴体部分を持つ。

今回の研究では、抗体の胴体部分におけるタンパク質のアミノ酸配列や糖鎖の修飾部分に対して複数の改変を加えることで、口腔がんを移植したマウスモデルにおいて高い抗腫瘍効果を示す抗体を作製することに成功した。

この研究成果により、改変を加えた抗ポドカリキシン抗体が、難治性の口腔がんに対し、より効果的な新たな分子標的薬となる可能性が示唆されたという。